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【则乐】甲苯磺酸尼拉帕利胶囊 药理毒理

作者:admin    发布时间:2020-10-05 11:09     浏览:86人

【则乐】甲苯磺酸尼拉帕利胶囊 药理作用 尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶(PARP) PARP-1和PARP-2的抑制剂。PARP在DNA修复中起作用。体外研究显示,尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制
【则乐】甲苯磺酸尼拉帕利胶囊 药理作用
尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶(PARP) PARP-1和PARP-2的抑制剂。PARP在DNA修复中起作用。体外研究显示,尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成,从而导致DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡。在具有或不具有BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉帕利诱发的细胞毒性增加。在BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组BRCA1/2缺陷(突变或野生型)的异种移植瘤模型中,尼拉帕利均延缓肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性
尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果阳性。该致畸变性与尼拉帕利主要药理学中可引起基因组不稳定性相一致, 提示其在人体中可能具有潜在的遗传霉性。尼拉帕利Ames试验结果阴性。
生殖毒性
基于尼拉帕利的作用机制,考虑到其对胎仔的潜在风险,未进行尼拉帕利动物发育和生殖毒性研究。
尼拉帕利尚末进行生育力研究。大鼠和犬3个月重复给药毒性试验中心,每天一次经口给予尼拉帕利,分别在大鼠≥10 mg/kg和犬≥1.5 mg/kg剂量下(分别约为临床推荐每天300mg剂量下系统暴露量AUC0-24hr的0.3和0.012倍)可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细胞减少,停药4周后可见恢复趋势。
致癌性
尼拉帕利尚未进行致癌性研究。
其他
在体外,尼拉帕利与多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和血清素转运蛋白(SERT) 结合,抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取,其IC50值低于临床推荐剂量下患者的稳态Cmin。尼拉帕利在患者中可潜在地引起与抑制这些转运蛋白有关的反应(例如,心血管或CNS)。
切断迷走神经的犬静脉给予(给药时长大于30分钟)尼拉帕利1、3和10mg/kg(血浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离Cax的0.7、2和8倍),导致动脉压相对于给药前水平分别升高13-20、18-27 和19-25%,心率相对于给药前水平分别加快2-11、4-17和12-21%。

此外,在大鼠和猴中,尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障。两只恒河猴经口给予尼拉帕利10 mg/kg后,尼拉帕利的脑脊液(CSE) ,血浆Cmax比值分别为0.1和0.52.

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